７ シーフリード『がんを餓死させる ケトン食の威力』

Thomas N. Seyfried

Cancer as a Metabolic Disease

On the Origin, Management, and Prevention of Cancer

John Wiley & Sons Inc.

2012

日本語全訳の要約版　作成　旦　祐介　2024年6月30日

第七章　がん細胞の呼吸は正常か

　呼吸とは、細胞がオクス·フォス回路でエネルギーを得るために酸素を使う過程である。がん細胞が不十分な呼吸しかできないのに、どうしてこれほど多数の公開論文で、がん細胞の呼吸は正常である、あるいは深刻に損傷してはいないと書いてあるのかわからない。もし呼吸を担当するミトコンドリアが損傷しているなら、どうしてがん細胞は正常に呼吸できるのか。もしがん細胞で正常なオクス·フォスによりATPが合成できるとするエビデンスがあったら、ワーブルク理論は擁護できなくなるが、そのようなエビデンスはない。

　反対に、もしワーブルク理論が正しいと判明したら、がんの全ての特徴を呼吸の損傷で説明できるし、今のがん分野の研究は全て間違った方向に進んでいることになる。

擬似呼吸

　がん細胞が酸素を消費し、二酸化炭素を放出し、ミトコンドリアでATP（アデノシン三リン酸、エネルギーを貯蔵する物質）を生産するからと言って、このATPが正常なオクス·フォス（呼吸）から生じていると断言することはできない。クエン酸サイクルと酸素消費は、必ずしもオクス·フォスのATP合成の結果とは言い切れないからである。多くの研究者がこの事実をよく理解できないでいる。

　がん細胞は酸素を消費するが、オクス·フォス（呼吸）だけから独占的にATPを生産するわけではなく、むしろ基質レベルリン酸化を使ったミトコンドリア発酵を通じてATPを生産している。

　このせいで、呼吸が活発であるかのような印象を受けるのかもしれない。他に相応しい表現がないので、私はこの発酵を「擬似呼吸」と呼んでいる。発酵エネルギーなしではがん細胞は死滅する。

　多くのがん細胞は生存のためにブドウ糖とグルタミン（アミノ酸の一つ）の両方を使うことができる。ブドウ糖発酵のエネルギーは、解糖系から得られる。グルタミン発酵のエネルギーは、クエン酸サイクルのサクシニルCoAシンセターゼでの基板レベルリン酸化、または同じくミトコンドリアでのフマル酸還元反応で起きる。

　低酸素状態になるか、オクス·フォス呼吸が急激に滞ると、呼吸していた細胞は速やかに死滅する。ナトリウム·ポンプへエネルギーが回らなくなり、細胞は膨張してしまうからである。また解糖系にブドウ糖が行かなくなると、細胞は速やかに死ぬ。

　酸素がなくなると、生命体はどれくらい生存できるか。普通は一時間未満である。低酸素で死なない場合、細胞はオクス·フォス呼吸以外のメカニズムでエネルギーを製造している。もしオクス·フォスが停止している場合、乳酸塩は正常細胞にエネルギーを供給できない。がん細胞はどうか。もし乳酸塩ががん細胞にエネルギーを供給できるなら、これはオクス·フォス経路ではなく発酵である。もしブドウ糖を培養基から除去しても細胞が低酸素状態で生存し続けるなら、オクス·フォスが生存のメカニズムではない。

　もしゴールががん細胞を「殺す」ことだったら、さまざまな条件の下でがん細胞のATP生産と生存について、真剣な質問をするべきだろう。もしがん細胞が何を食べられ何を食べられないかわかれば、私たちはがん細胞を殺すことができる。

　ケトン体と脂肪酸は、ミトコンドリアでのATP合成のためのグルタミンに代わる燃料になるが、酸素が必要なので、ブドウ糖もなくて、酸素もない細胞は速やかに死ぬ。特にケトン体と脂肪酸しか入手できない場合はそうである。そのような細胞が、ケトン体と脂肪酸だけを燃料として有酸素状態で生き延びられるなら、その細胞は生存のためにオクス·フォス呼吸を活用していることになる。私の知る限りで、ケトン体と脂肪酸は、呼吸には活用できるが発酵させることはできない。

がん細胞がオクス·フォス呼吸からエネルギーを得られるか

　がん細胞におけるオクス·フォス呼吸は正常である、とする研究には弱点がある。この種類の研究は概して、批判的な対照実験を行っていない。低酸素と呼吸阻害剤を組み合わせて、がん細胞の呼吸の役割を評価するのが最善である。

がん細胞におけるオクス·フォス呼吸

　培養したがん細胞が十分なエネルギーをオクス·フォス呼吸で得られると主張する重要な論文があるが、酸素を遮断するために純粋な窒素ガスを充填した完全培養基で培養した細胞のグループとの比較が抜けているので不完全である。それらの実験では二時間以上の長期生存も確認していないので、オクス·フォス呼吸でATPを生産したと証明したことにならない。

がんのオクス·フォスのレビュー

　がん細胞におけるオクス·フォス呼吸について多数の文献を調べたレビューがあるが、どの論文も、基質レベルリン酸化の発酵の可能性を排除する実験は行わなかった。その情報なしには、がん細胞で呼吸が正常であると結論づけることはできない。多くのがん細胞で呼吸が多少生じるかもしれないが、がん細胞が正常細胞と同レベルの呼吸をしているかどうか確認したことにならない。

がんミトコンドリアに関するペダセンのレビューとがん細胞のエネルギー

　ペダセンは、がん細胞のミトコンドリアに欠陥があるとする膨大な証拠を論文にまとめた。要点は以下の通りである。

一　がん細胞のミトコンドリアは形態と構造に異常があり、正常細胞と比べて培養基の変化に対して異なる反応を示す

二　がん細胞のミトコンドリアのタンパク質と脂質は正常細胞と際立って異なる

三　がんミトコンドリアの陽子漏出と切り離し（ディカプリング）は大きい（正常細胞と機能が異なる）

四　がんミトコンドリアはカルシウムを管理できない

五　がんミトコンドリアではアニオン膜輸送システムが損傷している

六　がん細胞のブドウ糖発酵は、損傷しているシャトルシステムのせいではない

七　ピルビン酸はがん·ミトコンドリアで効率的に酸化できない

八　呼吸の障害ががん細胞の過剰な乳酸生産をもたらす

　ペダセンは、ワーブルク理論が間違っていると指摘したいのではなく、全がん細胞に共通のエネルギーの異常があると指摘するのが目的だと述べた。彼によれば、がん細胞においては呼吸機能を損なうミトコンドリアの異常がある。ワーブルクは電子輸送の広範な欠陥ががんの起源であるとは主張しなかった。むしろワーブルクは不十分な呼吸ががんの起源であると述べた。

　多くの研究者が、呼吸損傷はがんの起源であるとするワーブルクの中心的な仮説を否定したが、その根拠が薄弱である。ワーブルク理論を否定する論文で、ミトコンドリアのアミノ酸発酵と基質レベルリン酸化を除外して実験した成果は一つもない。この情報なしに、がん細胞の呼吸が正常だと断定することはできないし、がんに関するワーブルク理論を否定することもできない。研究者は、アミノ酸発酵によるミトコンドリアのATP生産を除外できる実験を計画すべきである。なぜなら、アミノ酸発酵はグルタミンの酸化を伴い、オクス·フォスと間違えやすく、ミトコンドリアでは酸素の有無にかかわらずATPが多く合成されるからである。

　全てのがん細胞で、オクス·フォス呼吸は損傷している。従って、この章の冒頭で提起した「がん細胞の呼吸は正常か」という質問に対する答えは、「正常とは考えにくい」である。