１２ シーフリード『がんを餓死させる ケトン食の威力』

Thomas N. Seyfried

Cancer as a Metabolic Disease

On the Origin, Management, and Prevention of Cancer

John Wiley & Sons Inc.

2012

日本語全訳の要約版　作成　旦　祐介　2024年6月30日

第十二章　ミトコンドリアの機能不全

　オクス·フォス呼吸ができなくなるとがんになる。がんになるのはエネルギー代謝能力が傷ついたからである。呼吸不全が全てのがんに共通の特徴である。

成長信号の異常と無限の複製

　ミトコンドリアと細胞核との間のやり取りが異常になり、細胞分裂に支障が起きるのは、細胞レベルのエネルギー代謝の異常と関連している。このことを理解するには、元来、細胞にとって増殖することが最重要であり最優先であったことを念頭に置く必要がある。細胞は元々、あらゆる調節がない状態からスタートした。成熟した臓器の呼吸細胞は大抵静止状態にある。正常なミトコンドリア機能により、増殖がコントロールされているからである。細胞の呼吸はこの機能分化した状態で静止している。がん抑制遺伝子p53などが、静止状態を維持してくれる。しかし、がん抑制遺伝子は細胞の呼吸にリンクしているので、呼吸不全が続くとがん抑制遺伝子は弱まる。

　呼吸機能が長らく損傷していると、発酵作用に必要な逆行性反応(RTG)が起きる。これにより、多数のがん促進遺伝子が強まる。これらは、エネルギー源として発酵を始めるのに必要な遺伝子である。ブドウ糖とグルタミンは、解糖系とクエン酸サイクルの発酵を進めるためのエネルギー材料となる。

　がん促進遺伝子は、発酵を促進するだけでなく、細胞増殖も刺激する。同時に、がん抑制タンパク質を弱めることでも細胞増殖が進む。がん細胞はブドウ糖とグルタミンの発酵に依存するが、それは呼吸の損傷または不全から始まっている。

　発芽イースト菌において、ミトコンドリア機能の喪失が大きくなると、発酵に必要な逆行性反応も大きくなり、芽の生産も寿命も伸びる。発酵と基質レベルリン酸化にもっと依存するようになれば、がん遺伝子の影響と無制限の増殖が進み、イーストが長寿になる。イーストの長寿とがんの起源に共通するのは呼吸不全である。

テロメラーゼ活動を細胞エネルギーとがんにリンクする

　酵素の一つであるテロメラーゼは細胞不死をもたらす。テロメラーゼは人間のがんの約九〇%で活性化されるもので、がん化する役割がある。ミトコンドリアの不具合は、テロメラーゼの配置転換に関連している。配置転換とは、テロメアを保護するミトコンドリアから細胞核への移動である。テロメラーゼ活動は初期胚の発達期に激しく、成人では少ない。

　こうした発見から、テロメラーゼ活動とエネルギー代謝とはリンクしていると推測できる。テロメラーゼ活動は、発酵でエネルギーを得ている正常·がん細胞で活発だが、オクス·フォス呼吸を使う正常細胞では低いか、全く見られない。つまり細胞のエネルギー代謝がテロメラーゼの活動レベルを決めることがわかる。がん化の結果、テロメラーゼ活動が活発になる。

プログラムされた細胞死（アポトーシス）を逃れる

　アポトーシスは、細胞死の調整過程である。ミトコンドリアのエネルギー代謝に不具合が生じると、タンパク質分解酵素が活性化し細胞死のプロセスが始まる。正常細胞と比べて、がん細胞はアポトーシスに向かわない。呼吸から発酵へ緩やかにエネルギーを転換できる細胞のみがアポトーシスを回避できる。このエネルギー転換ができない細胞は死ぬので、決してがん化しない。呼吸が止まっても発酵できる細胞の能力が、ワーブルク理論の中心的なポイントである。

　発酵に必要な遺伝子と信号経路は、アポトーシスに反する。例えば解糖系とグルタミン発酵は、がん促進遺伝子を強める一方、アポトーシス開始に必要な抑制遺伝子p53などを不活発にさせるので、アポトーシスを防ぐ。

　ミトコンドリアの異常も、アポトーシス抑制遺伝子を強める。がん細胞は、ブドウ糖とグルタミンが入手できる限りアポトーシスを回避し続ける。実験室の脳腫瘍では、食事制限によってアポトーシス細胞が激増した。食事制限ががん治療に有効であることがわかる。従って、がん細胞がアポトーシスを回避できるのは、発酵と基質レベルリン酸化ができるせいである。

最終節　持続する血管新生

　血管新生とは、新しい毛細血管が形成されることで、がんの形成と繋がっている。がんが直径〇·二～二·〇ミリより大きくなると、血管新生が必要となる。血管新生は、養分を供給すると同時に、老廃物を除去するのにも欠かせない。

　血管新生の遺伝子は、がん細胞の発酵の結果生じる。がんが血管形成を続けるのは、がん細胞に必要な発酵と基質レベルのリン酸化というエネルギー代謝に関連する。

　まとめて検討すると、この章では、がんが細胞の不十分な呼吸と関連していることを示した。これらの特徴は、悪性腫瘍だけでなく良性腫瘍にも見られる。成長の制御、細胞不死をもたらすテロメラーゼ活動、アポトーシス及び血管新生などの異常は、侵襲したり転移したりしない多くの良性腫瘍にも見られる。がんの特徴は、細胞の呼吸不全によって簡単に説明できる。